进入11月，刚刚结束的2025年国家医保谈判传来好消息，高达百万元一剂的CAR-T疗法有望纳入商保。据报道，目前国内有5款CAR-T药物均通过专家评审，走上了谈判桌。此前，由于价格高昂，CAR-T药物始终未进入“国谈”门槛。高成本不仅源自个体化定制、复杂的细胞制备流程，也反映了创新药物商业化的艰难。正因如此，CAR-T能否进入医保/商保体系，一直是公众和行业共同关注的焦点，谈判桌上的价格博弈更牵动着无数患者的心。

这究竟是一种怎样的疗法，让它被寄予如此厚望？

CAR-T疗法是细胞基因治疗领域的革命性突破，被称为“活的药物”。该疗法的核心是利用癌症患者自身的免疫细胞——T细胞，通过基因工程技术将其改造成杀伤力强大的CAR-T细胞，再回输患者体内。CAR-T细胞如同精准导航的“导弹”，可特异性识别并清除表达靶抗原的癌细胞。这一疗法为标准治疗无效的患者带来长期缓解的可能。

一个女孩的绝处逢生

让CAR-T疗法真正获得全球关注的焦点案例，是2012年4月在美国费城儿童医院接受治疗的7岁女孩Emily Whitehead。

Emily患有B细胞急性淋巴细胞白血病，这是一种高侵袭性的血液肿瘤。她在经历两次复发后，对所有标准的高强度化疗均产生了抵抗，几乎被判“无药可治”。于是她的父母选择了当时仍在临床试验阶段的CAR-T疗法——CTL019。Emily成为全球首位接受CAR-T疗法的儿童患者。

CAR-T细胞在Emily体内迅速扩增并识别癌细胞。然而，这种强大的抗肿瘤活性也带来了巨大的副作用。临床团队监测发现，患者体内白介素-6水平极高，提示发生了严重的细胞因子释放综合征。Emily出现了高烧、低血压、呼吸衰竭等全身炎症反应，病情危急，只能转入儿科重症监护室，并依赖机械通气和血管升压药维持生命。面对这场未曾预料的临床危机，该团队做出了一项关键且大胆的决策：使用抗IL-6受体单克隆抗体托珠单抗进行干预。

这一干预被证明是里程碑式的，托珠单抗在短短数小时内迅速逆转了Emily的CRS症状，使其脱离了生命危险。更为重要的是，托珠单抗的使用并未影响CAR-T细胞对癌细胞的杀伤活性和体内扩增能力。通过Emily的案例，医学界首次确立了托珠单抗作为CAR-T相关CRS的标准管理方案，极大地提升了该疗法的安全性，并由此推动了CAR-T的商业化进程。

此后，Emily的癌症获得了完全缓解。至2025年最新可查近况，她已经无癌生存超过13年，并成为一名大学生。

目前，CAR-T疗法在临床上的成功已迅速转化为全球范围内的获批药物。数据显示，截至2023年底，全球范围内有超过34400名患者接受了自体CAR-T细胞免疫疗法。

图1 体外CAR-T细胞疗法示意图。通过白细胞分离术从患者或健康供体体内分离出T细胞，再利用针对特定癌症抗原设计的嵌合抗原受体（CAR）构建体，对这些T细胞进行基因修饰。随后，对这些修饰后的T细胞进行培养和扩增，再回输至患者体内。激活后的CAR-T细胞能够识别并杀伤表达靶向抗原的癌细胞，且有望为患者提供针对癌症复发的长期免疫保护。图源：参考文献[15]

跨越四十年的科研接力

CAR-T疗法的诞生历程，跨越四十年，凝聚了几代科学家对于“改造免疫系统”的执着探索。以下几位核心科学家的接力贡献分别奠定了该疗法“概念、设计、临床”三个关键里程碑。

表1 CAR-T疗法研发历程及核心科学家。作者整理

1. 概念提出：Zelig Eshhar提出“CAR”概念，绕开MHC限制

20世纪80年代，以色列魏茨曼科学研究所的免疫学家Zelig Eshhar提出了“嵌合抗原受体”的概念。那时，科学界已经知道T细胞是人体清除异常细胞的关键武器，但它们必须通过“主要组织相容性复合体”才能识别抗原。MHC就像细胞表面的一块“展示牌”，会把体内产生的肿瘤相关片段展示给T细胞看。如果展示的内容异常，T细胞就会发动攻击。但是，肿瘤细胞往往通过下调MHC逃避免疫监视，进而限制了T细胞在癌症治疗中的应用。

Eshhar构想了一种能够绕开这一限制的“合成受体”，让T细胞直接识别肿瘤细胞表面的特异性分子。他和同事把抗体的可变区与T细胞受体的信号区融合，创造出世界上第一代CAR。

通过小鼠实验，Eshhar团队证实改造后的T细胞确实能够识别并攻击癌细胞。这一成果在当时颇具革命性——它首次证明T细胞不必再受限于MHC的框架，可以被“重新编程”为一种可定制的抗癌武器。虽然这种第一代CAR缺乏持续性和体内扩增能力，未能在临床上发挥太大作用，但Eshhar的工作为后来所有CAR-T研究提供了概念蓝图。可以说，他为后人打开了“设计免疫细胞”的大门。

2. 结构优化：Michel Sadelain引入共刺激信号，增强持久活性

如果说Eshhar点燃了第一束火花，那么纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Michel Sadelain则将这束火花发展成真正可行的设计方案。

1990年代末到2000年代初，研究者逐渐认识到，第一代CAR-T在患者体内无法持久存活的关键在于T细胞缺乏“第二信号”，即“共刺激信号”，以帮助T细胞在识别到抗原后持续攻击肿瘤细胞。这促使Sadelain在2002年前后设计出第二代CAR。

Sadelain团队在Eshhar原有的CAR结构中，加入了共刺激分子的胞内信号域。这一改进使CAR-T在识别抗原时不仅能被激活，还能获得存活和增殖的动力，从而在患者体内维持更长时间。Sadelain的工作使CAR-T从概念走向可行的治疗工具，被认为是CAR-T疗法从实验室概念迈向临床应用的关键一步。

图2 传统T细胞受体（TCR）与人工合成嵌合抗原受体（CAR）在肿瘤抗原识别中的差异。图源：参考文献[1]

此后，Sadelain还继续推动第三代CAR的探索。通过系统比较七种含不同共刺激信号组合的CAR结构，他们发现CD28与4-1BB配体的协同配置可实现杀伤功能与细胞持久性的最佳平衡。

3. 临床突破：Carl June推动临床，实现难治血液肿瘤的长期缓解

如果说Eshhar提供了理论，Sadelain提供了结构，那么真正将CAR-T推向患者、创造临床奇迹的，是宾夕法尼亚大学的Carl June。

June原本是一位研究HIV感染患者T细胞功能障碍的免疫学家。他早期的研究经历，使他意识到改造T细胞用于治疗疾病并非不可行。

进入2000年代，June与同事Bruce Levine合作，将第二代CAR-T应用于治疗血液肿瘤，他们选择了B细胞白血病常见的靶点CD19。2010年，他们在复发/难治的急性淋巴细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病患者中开展临床试验。结果令人震惊：部分患者在几乎没有治疗选择的情况下实现了完全缓解。

最具代表性的案例就是上文提到的女孩Emily。她的成功治疗在全球范围内引发轰动，成为CAR-T从科学探索转向临床应用的标志性事件。

2011年，June团队在《新英格兰医学杂志》上发表了首批CLL患者长期缓解的数据，更是奠定了CAR-T在血液肿瘤治疗领域的地位。在Emily等患者中，他们被输注的CTL019细胞在体内的扩增水平达到初始水平的1000倍以上；并且研究人员在B-ALL患者的脑脊液中检测到高水平且持久存在的CAR-T细胞。June团队的后续研究证实，CAR-T细胞能够高效迁徙到中枢神经系统，这一发现为治疗原发性CNS淋巴瘤以及预防难治性ALL患者中枢复发提供了新机制。

在June的推动下，宾夕法尼亚大学与诺华合作，着手CAR-T的产业化开发。2017年，Kymriah成为全球首个获美国FDA批准的CAR-T疗法，标志着CAR-T从实验室走向了临床、监管和产业化，真正改变了癌症治疗的格局。

商业化浪潮：FDA/NMPA获批“活的药物”一览

目前，共有七款CAR-T产品获FDA批准上市。这些疗法主要针对三类血液系统恶性肿瘤：四款用于治疗B细胞淋巴瘤，三款用于B细胞急性淋巴细胞白血病，以及两款用于多发性骨髓瘤。

表2 截至2024年FDA已批准CAR-T产品。作者整理

尽管靶点、结构与适应症各不相同，所有已上市的CAR-T产品都采用第二代CAR架构。这一设计由抗原结合域、铰链区、跨膜区、共刺激域和T细胞激活域构成，在功能上实现了“识别—信号—激活”的完整闭环。其中最具代表性的是靶向CD19的几款疗法，它们的抗原结合域均源自小鼠单克隆抗体FMC63的单链可变片段。在具体产品设计上，不同公司在共刺激信号与制造工艺上进行了差异化创新。

图3 截至2023年FDA批准的六款CAR-T产品及其结构设计特点。这六款也是目前欧盟获批产品。图源：参考文献[2]

中国国家药品监督管理局于2021年首次批准了CAR-T产品，包括阿基仑赛注射液等。中国首个本土CAR-T产品是泽沃基仑赛注射液，用于治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤。

表3 截至2025年11月中国CAR-T产品获批情况。整理自参考文献[5]

中国在CAR-T疗法的快速扩张得益于政府支持、强劲的金融投资和巨大的患者需求，目前相关临床试验数量已超越美国。然而，在如何协调快速扩张、监管及医疗整合方面仍有很大挑战。

CAR-T技术的迭代演进

如今，CAR-T疗法已进入迭代演进阶段。

其中，第三代CAR-T增加了第二个共刺激域，以助力T细胞攻击肿瘤细胞更久更猛。然而在临床试验中，这一改变并没有显著的疗效优势，反而可能因过度激活而增加毒性，因此目前商业化批准的产品仍以第二代CAR-T为主。

第四代CAR-T或第五代的核心创新是增加了一个额外的基因表达盒：当CAR识别到肿瘤抗原并被激活时，会触发额外基因的表达。

例如，细胞因子的表达能增强肿瘤局部免疫反应，招募自然杀伤细胞、巨噬细胞等形成“协同杀伤网络”；免疫调控分子的表达能够解除T细胞抑制；安全控制基因的表达能在出现严重副作用时诱导关闭CAR-T活性。

从CAR到TRUCK，代表着CAR负责“导航与定位”，TRUCK负责“运送免疫武器”的技术递进。TRUCK的概念是由德国科隆大学的Hinrich Abken团队于2014年提出。

图4上图：CAR-T细胞结构迭代示意图：包含胞内结构域、跨膜结构域和胞外结构域。下图：五代CAR的演变过程：从仅含一个激活结构域的第一代CAR，到旨在提升安全性和有效性的最新一代（下一代）CAR。图源：参考文献[16]

“活药物”的挑战：毒性、复发与长期安全性警示

尽管CAR-T疗法展示了卓越的疗效，但伴随其而来的毒性管理、感染、复发机制的阐明和潜在的长期安全性风险，仍是临床实践和未来研究的重点挑战。

感染风险：在CAR-T清除带有CD19或BCMA的癌细胞时，会有脱靶效应导致健康的B细胞和浆细胞被清除，引发B细胞再生障碍和低丙种球蛋白血症。长期随访数据显示，低丙种球蛋白血症的持续发生率高达18%至74%。

这种长期的免疫缺陷显著增加了患者发生严重感染的风险。欧美专家共识建议，接受靶向CD19或BCMA的CAR-T治疗的患者，需要进行长期监测B细胞和IgG水平。对于严重低丙种球蛋白血症或有复发性感染史的患者，应进行定期的静脉或皮下免疫球蛋白替代治疗以预防感染。

复发：抗原逃逸是CAR-T疗法后复发的主要机制，在B-ALL疾病中，高达16%至68%的复发病例表现为CD19抗原的丢失或下调。这可能是由于肿瘤细胞停止表达CD19、CD19蛋白结构改变，或在免疫选择压力下，肿瘤细胞发生谱系转换，转化为CD19阴性的急性髓细胞白血病细胞。在多发性骨髓瘤中，BCMA靶向CAR-T后的复发也与BCMA抗原的丢失或表达下调有关。

针对抗原逃逸引起的复发风险，下一代CAR-T技术正采用双靶点设计，如同时靶向CD19/CD20或CD19/CD22，以降低肿瘤细胞同时丢失两个靶点的几率。

最新安全警示：2023年，美国FDA发布了针对CAR-T疗法潜在长期风险的重大安全警示，涉及继发性T细胞恶性肿瘤。该警示涵盖了所有已批准的CD19和BCMA靶向的自体CAR-T产品。

然而，专家强调，CAR-T患者此前接受的大量化疗和放疗本身，就会导致继发性血液恶性肿瘤，其风险远高于目前观察到的CAR-T相关T细胞恶性肿瘤的极低发病率。尽管如此，FDA仍要求所有接受CAR-T治疗的患者和临床试验参与者必须接受终生监测，以评估新的恶性肿瘤风险。

普惠之路：通用型CAR-T和体内CAR-T的破局

CAR-T疗法的高昂成本是其普及面临的最大障碍。以阿基仑赛注射液为例，其在美国上市定价约为37.3万美元。这种高价源于CAR-T疗法生产过程的复杂性。

首先，大多数已获批的CAR-T产品采用自体制备的方式，即使用患者自身的T细胞进行定制化生产。这种“订单式”生产流程涉及高标准生产环境、复杂的病毒载体制造和严格的质量控制。其次，自体CAR-T制备周期长，且存在批次失败的风险，可能无法及时救治病情危重的患者。同时，该疗法高度依赖专业医疗资源，因此这项技术上革命性的突破，在普惠性上却受制于经济和资源的高门槛。

为了应对传统CAR-T制造模式的复杂性和高成本挑战，研究人员正在开发通用型CAR-T，即使用健康供者的T细胞，并利用先进的基因编辑技术敲除内源TCR和MHC分子，以防止宿主对移植物的排斥反应和移植物抗宿主病。另外，在生产方面引入快速制造平台，可实现细胞产品的批量生产和储存，极大降低成本并缩短等待时间，从而提高可及性。

图5 自体CAR-T细胞制备流程示意图。包含五大核心步骤：初始细胞分离、T细胞活化、CAR转基因（或mRNA）导入、细胞扩增及最终制剂制备。图源：参考文献[9]

除了通用型CAR-T，还有另一类技术路线，即体内CAR-T疗法。它通过系统性注射递送载体，将编码CAR结构的基因或mRNA直接递送到患者体内的T细胞中，实现T细胞的“原位”重编程。

体内CAR-T疗法将复杂的体外制造过程转化为只需一次标准的静脉注射，有望大幅降低生产成本，缩短周转时间，实现细胞疗法的“药品化”和“即用型”标准化普及。此外，由于避免了体外过度操作，体内生成的CAR-T细胞功能衰竭风险可能较低，可能减轻传统疗法中常见的毒性发生率和严重程度。

图6 体内CAR-T细胞疗法的原理示意图。体内CAR-T细胞疗法通过全身性给药，将包裹在病毒载体或纳米颗粒中的CAR基因编辑构建体送入体内，以此简化体外CAR-T细胞疗法的流程。这些载体可特异性靶向T细胞并释放基因编辑物质，进而诱导T细胞表面表达CAR构建体。由此产生的CAR-T细胞能够特异性识别癌细胞，随后自身被激活并增殖，从而有效清除血液中的癌细胞或恶性肿瘤细胞。图源：参考文献[15]

下一战场：CAR-T攻克实体瘤瓶颈

如上所述，CAR-T疗法在血液肿瘤中取得了显著成功，但在实体瘤中的应用仍面临一系列复杂挑战和瓶颈。

首先，缺乏理想靶点是最突出的问题之一。与B细胞肿瘤中相对特异的CD19不同，实体瘤往往缺少仅在肿瘤细胞上高表达，而在正常组织中完全沉默的抗原。诸如HER2、EGFR、GD2或Claudin18.2等靶点在正常组织中也存在低水平表达，这使得脱靶毒性成为CAR-T实体瘤治疗的首要安全隐患。

其次，肿瘤微环境的免疫抑制作用严重限制了CAR-T的活性。实体瘤内部富含免疫抑制性细胞，它们释放TGF-β、IL-10、IDO等因子，形成一种对T细胞极为不利的免疫生态。此外，致密的基质结构和血管屏障也阻碍了CAR-T的渗透与扩散，使细胞难以抵达肿瘤核心区域。此外，CAR-T在实体瘤环境中难以建立持久的记忆性T细胞群体，无法维持长期免疫监控。

为应对“进不去、认不准、活不久、被抑制”的上述难题，研究者们正从结构设计、功能强化和联合疗法等多个方向寻求突破。

在结构层面，研究人员提出多靶点或逻辑门型CAR设计，通过“双抗原识别”机制提升特异性和覆盖度，即T细胞只有在识别到两个特定抗原时才被激活。在功能层面，第四代CAR-T细胞可在识别肿瘤后分泌细胞因子，主动改造肿瘤微环境。此外，工程化表达趋化因子受体或基质降解酶可帮助CAR-T穿透肿瘤屏障。

而在治疗策略方面，联合治疗成为重要方向，例如CAR-T与PD-1/PD-L1抑制剂、放疗、溶瘤病毒或抗血管生成药物联用，被证明能增强T细胞活性和肿瘤浸润。

总体而言，CAR-T的现代研究正通过靶点优化、微环境重塑和细胞工程等手段，尝试逐步破解这些难题，为实体瘤免疫治疗开辟新的前景。

结语

CAR-T细胞疗法是肿瘤免疫学发展史上的一个里程碑，它让一度无药可救的血液恶性肿瘤迎来潜在的治愈，并已在全球范围内广泛应用推广，同时开始应战实体瘤。

目前，全球各家产品致力于追求更快制造周期、更高一致性与更好体内持久性的产品，在制造工艺、细胞纯化／选择、转导效率、T细胞亚群组合、记忆型T细胞富集等方面不断优化。提高疗效、安全性和普惠性，以期将这一“活的药物”惠及更广泛的癌症患者群体。