*本文为「三联生活周刊」原创内容
2025年诺贝尔医学或生理学奖颁给了美国科学家玛丽·布伦科（Mary Brunkow）和弗雷德·拉姆斯迪尔（Fred Ramsdell），以及日本科学家坂口志文（Shimon Sakaguchi），以奖励他们在外周免疫耐受方面做出的新发现。
文｜袁越 
10月6日，在瑞典斯德哥尔摩举行的2025年诺贝尔生理学或医学奖公布现场，三名获奖科学家的照片和名字显示在大屏幕上。（视觉中国供图）说到基因功能调控，主力部队当然是从DNA转录到信使RNA的过程，以及从信使RNA再到蛋白质合成的机制，微小RNA只起到了辅助的作用。同理，免疫功能的调控主要发生在胸腺和骨髓中，科学术语称之为中枢耐受（Central tolerance），而外周耐受（Peripheral tolerance）同样只起到了辅助的作用。但是，千万别小看了这个辅助作用，它直接关系到人类的健康。如果外周耐受调控能力变弱，我们就会得自免疫疾病（Autoimmune disease），如果外周免疫调控能力变强，我们就会得传染病甚至癌症，这两种结果都不太美妙对吧？那就必须先搞清楚外周耐受究竟是如何实现的。这个关于外周耐受的故事必须先从免疫细胞如何识别敌我开始讲起。战场上两军对垒，士兵是靠军服来区分敌我的。在生物界，细胞是靠表面抗原来区分敌我的。正常情况下军服只有两种，但自然界的病原体有成千上万种，人体自身的细胞也有成千上万种，这就给免疫细胞的敌我识别机制提出了严峻的挑战。哺乳动物进化出了一个巧妙的办法，成功地解决了这个难题。
调节性T细胞工作艺术图（图源：诺贝尔奖官网）这个办法的核心思想就在于：当一个哺乳动物刚生下来的时候，体内是没有敌人的，都是朋友。于是免疫细胞先是通过基因随机重组的方式生产出应对所有潜在抗原的免疫细胞系，然后再让这些免疫细胞挨个把自身的正常细胞认一遍，并把认对人的细胞系清除掉，剩下的就可以编入免疫正规军了。如果我们再用军服做个类比的话，假设所有军服的差别就是颜色的不同，而世界上有100万种不同的颜色，我军使用了其中的一万种，敌军则有可能使用剩下的99万种，那么我军的策略就是先培养出100万名不同的侦察兵，每名侦查兵只会识别其中的一种军服颜色。战斗开始前，我军先让这100万名侦察兵在自家军营里走一趟，把和自家士兵军服颜色配对的一万名侦察兵清除掉。这样一来，剩下的99万名侦察兵识别的就都是敌军士兵了。具体到免疫系统，大家应该都已知道我们体内有B细胞和T细胞这两类免疫细胞，分别对应于抗体免疫和细胞免疫，也就是用抗体来杀敌和用细胞来杀敌。我们刚生下来时，免疫系统会生产出成千上万种不同的B细胞和T细胞。之后，B细胞会先去骨髓里走一趟，在那里把自己身体里的所有细胞类型挨个认一遍，一旦配对就被清除。T细胞则先会去胸腺里走一趟，在那里把自己身体里的所有细胞类型挨个认一遍，一旦配对就被清除。
有害T细胞如何被清除（图源：诺贝尔生理学或医学委员会）这个清除过程就是前文所说的中枢耐受。只有先经过这一步之后，免疫B细胞和免疫T细胞才会被释放到全身，开始行使正常的免疫功能。否则的话，免疫细胞会攻击自身的正常细胞，这就是自免疫疾病的由来。30年前，科学家们相信免疫系统有了中枢耐受就足够了。日本科学家坂口志文（Shimon Sakaguchi）第一个发现事情并没有这么简单，哺乳动物为了防止中枢耐受出现差错，居然还进化出了第二道保险，这就是今年获奖的外周耐受故事的起源。具体来说，坂口志文发现有一类T细胞能够防止自免疫疾病，他将其命名为调节性T细胞（Regulatory T cell，通常简称Treg）。这类细胞的作用就是抑制免疫细胞的活性，让那些认对人的免疫T细胞不再攻击自身。事后证明Treg的作用实在是太重要了，因为中枢耐受的准确率只有60%~70%！换句话说，如果没有这第二道防线的话，将会有大约三分之一的人体细胞会遭到自身免疫系统的攻击，后果不堪设想。
布伦科与拉姆斯德尔发现scurfy小鼠体内的变异基因Foxp3（图源：诺贝尔生理学或医学委员会）那么，到底是哪些因素让Treg具备了免疫调节功能的呢？这个问题的答案是由美国科学家玛丽·布伦科（Mary Brunkow）和弗雷德·拉姆斯迪尔（Fred Ramsdell）发现的。他俩用一种很容易患自身免疫病的小鼠品系做实验，找到了其中的一个突变基因，并将其命名为FOXP3。随后坂口志文证明这个基因就是他发现的Treg细胞之所以能够行使免疫调节功能的关键所在。因为这3位先驱者的努力，免疫系统第二道防线的真相终于大白于天下，这就是今年获奖的外周耐受故事的起源。后续研究发现，这套系统的成败直接决定了我们会不会得自免疫疾病。据估计，全球大约有5%~8%的人患有不同程度的自免疫疾病，其中比较常见的自免疫疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、I型糖尿病和多发性硬化症等等，相信大家对这些病并不陌生。另外，自免疫疾病患者当中女性占比高达80%，原因就在于大部分和免疫系统有关的基因都在X染色体上，比如前文提到的FOXP3就是如此（参见癌症“偏爱”男性，自身免疫性疾病“偏爱”女性？），所以女性读者更应该感谢这3位科学家所做的贡献。读到这里也许有人会说，只要我们想办法激活Treg，就能防止自免疫疾病了吧？答案当然是不行，因为如果Treg的活性太强的话，免疫系统就会被过度抑制，其结果就是各种传染病在体内肆虐。不但如此，我们体内的癌细胞也会趁虚而入，让我们吃尽苦头。事实上，Treg调节正是目前肿瘤免疫治疗领域最为炙手可热的新技术之一。
调节性T细胞如何保护我们（图源：诺贝尔生理学或医学委员会）总之，诺贝尔生理学或医学奖连续两年奖给调控领域，说明生命科学研究已经从最基本的功能性研究进化到了下一个阶段，科学家们正在试图解释如此复杂的生命系统究竟是如何保证不犯错的。也许你看了上文会觉得免疫调控似乎过于愚蠢了，生命为什么会选择这样一个复杂到无以复加的调控机制呢？这个问题的答案就在于生命是没有设计者的，我们今天所看到的各种生命形态都是通过上亿年的进化逐步形成的，而进化过程的核心就是各种各样的调控机制，它们彼此之间相互制约，共同维持着生命的有序状态。同理，复杂的人类社会也正是依靠各种平衡机制的相互制约。一旦平衡机制出了问题，其结果一定会是灾难。“点赞”“在看”，让更多人看到
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10月6日，在瑞典斯德哥尔摩举行的2025年诺贝尔生理学或医学奖公布现场，三名获奖科学家的照片和名字显示在大屏幕上。（视觉中国供图）说到基因功能调控，主力部队当然是从DNA转录到信使RNA的过程，以及从信使RNA再到蛋白质合成的机制，微小RNA只起到了辅助的作用。同理，免疫功能的调控主要发生在胸腺和骨髓中，科学术语称之为中枢耐受（Central tolerance），而外周耐受（Peripheral tolerance）同样只起到了辅助的作用。但是，千万别小看了这个辅助作用，它直接关系到人类的健康。如果外周耐受调控能力变弱，我们就会得自免疫疾病（Autoimmune disease），如果外周免疫调控能力变强，我们就会得传染病甚至癌症，这两种结果都不太美妙对吧？那就必须先搞清楚外周耐受究竟是如何实现的。这个关于外周耐受的故事必须先从免疫细胞如何识别敌我开始讲起。战场上两军对垒，士兵是靠军服来区分敌我的。在生物界，细胞是靠表面抗原来区分敌我的。正常情况下军服只有两种，但自然界的病原体有成千上万种，人体自身的细胞也有成千上万种，这就给免疫细胞的敌我识别机制提出了严峻的挑战。哺乳动物进化出了一个巧妙的办法，成功地解决了这个难题。调节性T细胞工作艺术图（图源：诺贝尔奖官网）这个办法的核心思想就在于：当一个哺乳动物刚生下来的时候，体内是没有敌人的，都是朋友。于是免疫细胞先是通过基因随机重组的方式生产出应对所有潜在抗原的免疫细胞系，然后再让这些免疫细胞挨个把自身的正常细胞认一遍，并把认对人的细胞系清除掉，剩下的就可以编入免疫正规军了。如果我们再用军服做个类比的话，假设所有军服的差别就是颜色的不同，而世界上有100万种不同的颜色，我军使用了其中的一万种，敌军则有可能使用剩下的99万种，那么我军的策略就是先培养出100万名不同的侦察兵，每名侦查兵只会识别其中的一种军服颜色。战斗开始前，我军先让这100万名侦察兵在自家军营里走一趟，把和自家士兵军服颜色配对的一万名侦察兵清除掉。这样一来，剩下的99万名侦察兵识别的就都是敌军士兵了。具体到免疫系统，大家应该都已知道我们体内有B细胞和T细胞这两类免疫细胞，分别对应于抗体免疫和细胞免疫，也就是用抗体来杀敌和用细胞来杀敌。我们刚生下来时，免疫系统会生产出成千上万种不同的B细胞和T细胞。之后，B细胞会先去骨髓里走一趟，在那里把自己身体里的所有细胞类型挨个认一遍，一旦配对就被清除。T细胞则先会去胸腺里走一趟，在那里把自己身体里的所有细胞类型挨个认一遍，一旦配对就被清除。有害T细胞如何被清除（图源：诺贝尔生理学或医学委员会）这个清除过程就是前文所说的中枢耐受。只有先经过这一步之后，免疫B细胞和免疫T细胞才会被释放到全身，开始行使正常的免疫功能。否则的话，免疫细胞会攻击自身的正常细胞，这就是自免疫疾病的由来。30年前，科学家们相信免疫系统有了中枢耐受就足够了。日本科学家坂口志文（Shimon Sakaguchi）第一个发现事情并没有这么简单，哺乳动物为了防止中枢耐受出现差错，居然还进化出了第二道保险，这就是今年获奖的外周耐受故事的起源。具体来说，坂口志文发现有一类T细胞能够防止自免疫疾病，他将其命名为调节性T细胞（Regulatory T cell，通常简称Treg）。这类细胞的作用就是抑制免疫细胞的活性，让那些认对人的免疫T细胞不再攻击自身。事后证明Treg的作用实在是太重要了，因为中枢耐受的准确率只有60%~70%！换句话说，如果没有这第二道防线的话，将会有大约三分之一的人体细胞会遭到自身免疫系统的攻击，后果不堪设想。布伦科与拉姆斯德尔发现scurfy小鼠体内的变异基因Foxp3（图源：诺贝尔生理学或医学委员会）那么，到底是哪些因素让Treg具备了免疫调节功能的呢？这个问题的答案是由美国科学家玛丽·布伦科（Mary Brunkow）和弗雷德·拉姆斯迪尔（Fred Ramsdell）发现的。他俩用一种很容易患自身免疫病的小鼠品系做实验，找到了其中的一个突变基因，并将其命名为FOXP3。随后坂口志文证明这个基因就是他发现的Treg细胞之所以能够行使免疫调节功能的关键所在。因为这3位先驱者的努力，免疫系统第二道防线的真相终于大白于天下，这就是今年获奖的外周耐受故事的起源。后续研究发现，这套系统的成败直接决定了我们会不会得自免疫疾病。据估计，全球大约有5%~8%的人患有不同程度的自免疫疾病，其中比较常见的自免疫疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、I型糖尿病和多发性硬化症等等，相信大家对这些病并不陌生。另外，自免疫疾病患者当中女性占比高达80%，原因就在于大部分和免疫系统有关的基因都在X染色体上，比如前文提到的FOXP3就是如此（参见癌症“偏爱”男性，自身免疫性疾病“偏爱”女性？），所以女性读者更应该感谢这3位科学家所做的贡献。读到这里也许有人会说，只要我们想办法激活Treg，就能防止自免疫疾病了吧？答案当然是不行，因为如果Treg的活性太强的话，免疫系统就会被过度抑制，其结果就是各种传染病在体内肆虐。不但如此，我们体内的癌细胞也会趁虚而入，让我们吃尽苦头。事实上，Treg调节正是目前肿瘤免疫治疗领域最为炙手可热的新技术之一。调节性T细胞如何保护我们（图源：诺贝尔生理学或医学委员会）总之，诺贝尔生理学或医学奖连续两年奖给调控领域，说明生命科学研究已经从最基本的功能性研究进化到了下一个阶段，科学家们正在试图解释如此复杂的生命系统究竟是如何保证不犯错的。也许你看了上文会觉得免疫调控似乎过于愚蠢了，生命为什么会选择这样一个复杂到无以复加的调控机制呢？这个问题的答案就在于生命是没有设计者的，我们今天所看到的各种生命形态都是通过上亿年的进化逐步形成的，而进化过程的核心就是各种各样的调控机制，它们彼此之间相互制约，共同维持着生命的有序状态。同理，复杂的人类社会也正是依靠各种平衡机制的相互制约。一旦平衡机制出了问题，其结果一定会是灾难。“点赞”“在看”，让更多人看到详细岗位要求点击跳转：《三联生活周刊》招撰稿人本文为原创内容，版权归「三联生活周刊」所有。欢迎文末分享、点赞、在看三连！未经许可，严禁复制、转载、篡改或再发布。
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