HARMONi-2试验（AK112-303；NCT05499390）的主要分析结果，对于PD-L1阳性晚期NSCLC患者，与帕博利珠单抗相比，依沃西单抗一线治疗可使疾病进展或死亡风险降低49%。依沃西单抗是一种针对PD-1和VEGF的新型双特异性抗体，前期已被证明在该人群中具有临床获益和安全性（1b/2期HARMONi-5试验）。

HARMONi-2试验纳入ECOG体能状态（PS）评分为0或1、PD-L1 TPS≥1%的IIIB至IV期晚期NSCLC患者，排除接受过系统性治疗、EGFR突变或ALK重排的患者。研究将398名患者按1:1的比例随机分配接受依沃西单抗（20mg/kg，每3周一次[Q3W]）或帕博利珠单抗（200mg，Q3W）治疗。治疗持续长达24个月或临床获益丧失或毒性不可接受。患者按临床分期（IIIB/C vs. IV期）、组织学类型（鳞状vs非鳞状）和PD-L1 TPS（≥50% vs. 1%-49%）分层。研究的主要终点是按照RECIST 1.1标准通过盲法IRRC确定的PFS。次要终点包括总生存（OS）、研究者评估的PFS、ORR、缓解持续时间（DOR）、至缓解时间（TTR）和安全性。生活质量作为探索性终点。

对于这样一个实验，我们先看专家如何来评价。

1.对照组选择的合理性：对于PD-L1低表达（TPS 1-49%）患者，国际指南推荐免疫治疗联合化疗，而非单药免疫治疗（如Pembrolizumab）。本研究对照组仅使用Pembrolizumab单药，可能未反映当前临床实践的最优选择，导致结果的外部有效性受限。

分析：对于阳性对照而言，这个试验使用的单药，而非一线治疗。所以只能评价针对非化疗的患者中，KA112优于K药，而无法证明KA112联合化疗优于K药联合化疗。背景知识是阳性对照首先应使用指南中的一线疗法，如果不使用一线疗法，需要考虑外部结果受限。所以AI需要了解针对相应适应症的所有一线疗法类型。

2. 分层因素的潜在偏倚：分层因素包括组织学类型、临床分期和PD-L1表达，但未明确说明是否平衡了其他潜在混杂因素（如肝转移、脑转移比例），可能影响结果的解释。  

分析：仅仅描述biomarker的表达情况，但没有提及基线转移的情况，可能存在更多的变量而影响结果。背景知识是对于转移情况的判定，需要统一考虑在基线分析中。

3. PFS的临床意义：中位PFS差异（11.1 vs 5.8个月）虽具有统计学意义，但需结合OS数据判断临床价值。目前OS数据尚未成熟，无法确认生存获益。  

分析：这是一个常见情况，需要继续试验观察。背景知识是需要直接获得金标准OS的数据结论，也就是AI应该知道哪些指标的真正的金标准。

4. 亚组分析的多重性：亚组分析未校正多重比较（如PD-L1高/低表达、鳞癌/非鳞癌等），可能增加假阳性风险。例如，PD-L1高表达亚组HR=0.48的结论需谨慎解读。

分析：对于而成二交叉变量，需要分布列举确定不同变量组合的指标。背景知识是对于亚组分析时，需要根据不同变量确定风险比。

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