Andrea West还记得，她在2021年第一次听说，有一种新药可能会终结折磨她数十年的偏头痛。那时她在广播里听到科学家讨论CGRP受体拮抗剂的前景。这种药当时首次显现出预防偏头痛发作的潜力。West于是开始密切关注这些药物的新闻。去年她听说阿托吉泮在英国获批，立刻去找了医生。
West患有偏头痛70年了。自从用了这种药，她再也没有发作过。“这药太神奇了。它彻底改变了我的生活。”她说。
插图：Aleksandra Czudżak
长期以来，人们对偏头痛的印象都是难以缓解的痛苦。在古埃及，医生会把泥做的鳄鱼绑在患者头上，并祈祷奇迹发生。直到17世纪，外科医生会在患者头骨上钻孔，有人说这样能把偏头痛“释放出来”。20世纪有了更有效的治疗药物，但它们对全球10亿患者中很大一部分人依然不起作用。
如今，这个领域涌现出一批新的进展，这来自多个方向的突破。过去几十年的医学进步——包括gepant和相关疗法的获批——已经将偏头痛变成了“可治疗和可管理的疾病”，加州大学欧文分校的神经药理学家Diana Krause说。
同时，研究正逐步加深我们对这种疾病的理解，并指明未来的努力方向。例如，目前的研究已经表明，偏头痛是一种广泛的现象，起源于大脑，可以表现出多种严重影响生活的症状，包括对光敏感、先兆、脑雾和疲劳。“我以前以为，功能障碍伴随疼痛而来，是严重疼痛让人们受到了影响。这想法是不对的，而且这些障碍都已经有办法应对了。”纽约爱因斯坦医学院的神经学家Richard Lipton说。
研究人员正在试图调查是什么诱发了偏头痛患者的大脑进入过度活跃状态，进而导致全面发作；以及是什么让某些人天生就容易得偏头痛。德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心的神经学家Arne May表示，研究和治疗都需要全新的思路。要真正终结偏头痛，而不只是头痛本身。“我们需要建立新的框架，来理解大脑是如何激活整个偏头痛系统的。”
神奇药物？
May在90年代刚开始研究偏头痛时，主流假说认为它要么是心理问题，要么是血管型头痛，而疼痛是血管扩张导致的。“心理问题假说”带来了污名化。May说：“没有人相信偏头痛患者，他们只觉得这些人不想上班。那时我的患者几乎全得去看心理医生或精神科医生。”Krause表示，这个领域至今还没有完全摆脱这些旧观念。大多数医生虽然已不再认为这是心理疾病，但“偏头痛就是特别严重的头痛”这种观点，至今依然存在。
90年代出现了重大转折。May和其他科学家开始对偏头痛患者的大脑进行扫描。这是科学史上第一次，研究人员发现偏头痛发作时，大脑某些区域会被激活，证明偏头痛不只是血管问题[1]。“从那时起，很多事情都改变了。这是第一次有人能指着偏头痛说：这是一种生理性疾病。”May说。
研究发现，大脑活动的异常变化从前驱期就已经开始——比头痛本身早了几小时甚至几天。前驱期的特征是一连串症状，包括恶心、强烈的食欲、眩晕、疲劳和打哈欠。在后续的发作期，患者会经历数天的剧烈头痛以及其他身心症状。发作结束后，还会进入头痛后期，此时患者可能会感到抑郁、欣快或疲惫。在两次发作的间歇称为发作间期，也可能出现症状。
来源：N.Karsan&P.J.GoadsbyNature Rev.Neurol.14，699–710(2018).
但每个人的偏头痛症状、严重程度和诱因都可能不一样。53岁的英国编辑Dom Horton从不头痛，但始终存在其他症状。他有“持续的眩晕和恍惚感”，严重时甚至无法出门。60岁的苏格兰兽医Fiona Gartside对噪音、光线和运动极度敏感，严重头痛时还会直接晕过去。“这反而是种解脱。”她说。偏头痛甚至可以引发强烈的视觉幻觉，类似12世纪的Hildegard von Bingen画中的“生命之光”。后世认为这位画家患有“先兆性偏头痛”。
尽管症状各异，但普通头痛的研究，意外打开了偏头痛的突破口。Gepant类药物和几种单克隆抗体都是为了阻断一种叫“降钙素基因相关肽”的分子。这些药物起源于几十年对CGRP在头痛中的机制研究。伦敦国王学院神经学家Peter Goadsby说，这是“从实验室到临床的成功典范”。他和瑞典隆德大学神经科学家Lars Edvinsson等人在上世纪80年代率先推动了这项研究。
头痛起源于脑膜中感知神经的痛觉感受器敏化，向大脑发送信号引发痛感。Goadsby的研究发现，CGRP在这个过程中扮演了关键角色——让这些痛觉神经变得更加敏感。CGRP拮抗剂的临床试验显示，这类药不仅能缓解头痛，有时甚至可以预防偏头痛发作。Goadsby说，看到患者对Gepant药物的反应如此明显，真的令人震撼。“患者回来时激动得直哭，他们都已经忘了正常的生活是什么样了。”
从CGRP拮抗剂的成功，很容易让人以为CGRP就是偏头痛的“X因素”。但显然事情没有那么简单。据研究，CGRP拮抗剂只对一部分患者有效，比例可能低至五分之一。即便一些患者对药物反应良好，某些偏头痛症状也可能依然存在。例如，West在服用阿托吉泮后仍然会出现恶心。而对Gartside来说，尽管阿托吉泮让她的症状有所缓解，但偏头痛依然主宰着她的生活。“我不断行走在预防、用药、避开诱因、疲劳、恐惧和对发作的担忧之间。”
脑中的偏头痛
Goadsby认为，CGRP拮抗剂效果不一，正说明了我们对偏头痛生物学的理解还有巨大空白。“这告诉我们，偏头痛还有其他框架和通路有待发现。”May也认同这一观点，他表示要找到偏头痛的新机制，研究思维必须发生根本性转变。“我们过于关注偏头痛的头痛部分，大多思考都止步于CGRP，但CGRP绝不是全部答案。”问题在于，科学界到现在还不完全了解偏头痛发作时，大脑究竟发生了什么。
过去七年的研究进一步确认了“下丘脑”是偏头痛的中心之一。“它必然涉及边缘系统，而下丘脑就是边缘系统之主。”May说。边缘系统是一组彼此连接的大脑结构，负责处理感觉信息和调节情绪。一些研究通过连续几周对偏头痛患者进行大脑扫描发现，在偏头痛发作前，下丘脑与其他脑区的连接逐渐增强，这种连接在发作期则会崩溃。
May和其他研究者认为，发作前约两天，下丘脑逐渐失去对边缘系统的控制，导致患者的主观感受发生变化——这或许可以解释偏头痛前兆期出现的光敏感、声敏感或认知障碍等症状。与此同时，下丘脑失控会破坏身体的内稳态平衡，这也解释了为什么在发作前期常有疲劳、恶心、打哈欠和食欲异常。Krause补充道。
Goadsby同意下丘脑非常重要，但他认为问题比失控更复杂。根据他的假说，偏头痛发作可能始于整个“偏头痛网络”中的任何一个节点被过度刺激，可能包括下丘脑、丘脑和边缘系统。Goadsby说，研究人员还没有精确锁定这个网络的全部组成，也不清楚这些脑区在发作过程中是按什么顺序依次被激活的。
易感性和诱因
现在的偏头痛研究常常提到一个假定概念：偏头痛阈值，指的是某些环境或生理性诱因，会把大脑活动推过这个阈值，从而引发大脑失调，启动发作。
诱因的清单非常长。West的偏头痛与特定食物、饥饿、压力和激素变化密切相关。她年轻时，每次月经都会头痛，绝经后发展成持续三天的严重偏头痛。超过一半的女性偏头痛患者，每个月的经期都会发作。女性患偏头痛的概率是男性的三倍。此外，偏头痛也是育龄期女性的头号致残因素。在接受激素替代疗法的跨性别女性中，偏头痛的发病率似乎同样很高。
研究已经表明，激素、食物和环境中的化学物质可能通过激活信号通路，引发CGRP释放，从而导致头痛。但其他一些诱因仍然机制不详，如天气变化等。
对科学家来说有一个大难题是：为什么这些诱因触发某些人偏头痛，而另一些人却没事？答案显然部分藏在基因里，昆士兰科技大学的遗传学家Lyn Griffiths说，偏头痛的遗传率大约是35%到60%。
现在可以通过对大量基因变异综合评估，计算出每个人的风险评分，预测其患偏头痛的风险。但Griffiths说，多基因风险评分还不够可靠，不足以让医生据此判断某人会不会得偏头痛。
明尼苏达州梅奥诊所的神经学家Chia-Chun Chiang正在尝试让人工智能来破解生理易感性和诱发事件的关联。她正在训练AI算法，分析大量偏头痛患者的数据，预测他们的发作风险和治疗效果。去年10月，她的团队发表了一项算法成果：该算法结合了患者的BMI、家族史、发作频率和持续时间等信息，来预测其对CGRP拮抗剂的反应率，准确率达到80%。
Chiang还和其他研究者一起开发预测偏头痛发作的AI工具，基于患者的睡眠、天气、光敏感和恶心等数据，这些信息来自患者病历和可穿戴设备。虽然这些工具仍在开发中，但Chiang预计它们未来几年内就能面世，帮助患者提前采取预防或用药。“这能让他们更好地规划生活。”她说。
周期性疾病
理解偏头痛的过程颇为曲折。Chiang说：“很长一段时间，偏头痛没有被当回事。”Lipton则认为，这一问题因专注单一头痛症状而加剧。甚至在偏头痛研究领域，“偏头痛就是头痛”的观念也根深蒂固，以至于资助机构冷落了那些试图探索其他想法的研究，这种情况甚至持续到2000年代。Goadsby回忆，评审专家曾对他的研究申请表示，“研究偏头痛的前驱阶段完全是浪费时间。”
但现在情况已经开始改变。Lipton目前正共同领导一项FDA资助的研究，目标是建立偏头痛的临床评估体系，旨在定义偏头痛的四个新维度：认知功能、身体功能、社会和情绪功能，以及传统的偏头痛症状。Lipton说，评估认知症状尤为重要，它能真正体现治疗益处或者不足。早期的CGRP拮抗剂如依瑞奈尤单抗和加卡奈珠单抗在开展临床试验时，试验成功的标准只关注头痛严重程度、光敏感和恶心，几乎忽略了其他方面。
新研究还显示，即使在偏头痛发作间歇期，认知症状也非常普遍。以前，发作间期通常被认为是“无症状期”，但脑成像和脑电图研究发现，大脑活动其实一直受到干扰。
May认为，其实每个人的身体里，都或多或少有类似偏头痛的症状周期。“我们每个人的大脑都运行着这种周期性系统。”有些人周期性地出现恶心或头痛，但只有其中一部分人会进一步发展成间歇性的偏头痛发作。而一小部分间歇性患者又会演变为慢性偏头痛——每个月头痛15天甚至更久。
对于在40多岁就被诊断慢性偏头痛的Gartside来说，她的生命仿佛被分割成两个部分：“一个是功能正常、生活自主的我；另一个则疲惫不堪、情绪易变、思维迟钝。”2021年当她使用CGRP拮抗剂后，感觉整个人终于完整了。“那种感觉真的难以置信。”她说。但好日子并没有持续太久，由于药物的副作用，她不得不在18个月后停药。
偏头痛研究在过去五年里取得了长足进步，尤其是CGRP拮抗剂的问世，为许多患者带来了改写人生的机会。但许多科学家仍然怀疑，如果不彻底改变思维方式，走出“头痛+CGRP”的框架，我们是否真的能解决偏头痛的全部复杂情况。May总结道：“在我们真正弄清偏头痛的起源之前，它依然会继续支配着全球10亿患者的生活。”
