胰岛细胞移植是治疗I型糖尿病的有效手段，但面临免疫排斥和供体不足的难题。美国、瑞典和中国科学家在《新英格兰医学杂志》发表的研究显示，基因编辑和干细胞来源的胰岛细胞移植疗法取得重大进展，有望在无免疫抑制剂情况下实现长期疗效甚至治愈。这些突破为全球数亿糖尿病患者带来新希望。

🔬基因编辑技术通过敲除B2M和CIITA基因并表达CD47，使胰岛细胞逃避免疫攻击，美国研究团队在小鼠和食蟹猴模型中验证其有效性，并在人体试验中首次实现无免疫抑制剂的同种异体移植成功。

🌱干细胞来源的胰岛细胞移植疗法，如美国Vertex医药公司利用人类胚胎干细胞分化细胞的研究，显示12名患者中有10人完全摆脱胰岛素依赖，中国团队则首次利用患者自体干细胞分化细胞实现临床功能性治愈。

📊当前研究虽取得突破，但仍需更大规模临床试验验证，但基因编辑和干细胞疗法均展现出帮助I型糖尿病患者摆脱长期胰岛素依赖的潜力，为糖尿病治疗带来革命性进展。

🤝国际合作加速创新，美国Sana生物技术公司与瑞典乌普萨拉大学团队联合发表成果，中国与美国科学家共同探索干细胞疗法，多国研究为攻克糖尿病难题形成合力。

🌟这些进展不仅解决免疫排斥问题，还可能缓解胰岛供体短缺，为青少年等早期发病患者提供终身治疗方案，显著改善患者生活质量并降低心血管风险。

糖尿病是全球影响最广的慢性代谢疾病之一，给患者和社会造成沉重的负担。I型糖尿病患者由于自身免疫原因，造成胰岛细胞无法正常生产胰岛素，须长期依赖外源胰岛素的持续输注，又被称为胰岛素依赖糖尿病。胰岛细胞移植被证明是帮助I型糖尿病患者摆脱胰岛素依赖的有效手段，但是面临免疫抑制剂毒副作用和胰岛来源不足等问题。最近，美国、瑞典和中国等多个研究团队已在I型糖尿病胰岛细胞移植疗法方面取得突破性进展，为实现I型糖尿病长期疗效甚至治愈带来了新的希望，相关研究成果发表在《新英格兰医学杂志》等国际著名学术期刊上。

胰岛细胞移植“有难处”

国际糖尿病联盟新版《全球糖尿病地图》显示，2024年全球成年糖尿病患者已达5.89亿人，约有340万人因糖尿病死亡，占全因死亡率的9.3%。中国糖尿病患者人数超1.5亿人，高居全球第一。糖尿病包括I型、Ⅱ型和妊娠型糖尿病。其中I型糖尿病患者数量约占全球糖尿病人数的5%-10%，但多见于青少年，也可发生于任何年龄段。

女孩在注射胰岛素。视觉中国|图

I型糖尿病属于自身免疫性疾病，由于自身免疫细胞错误攻击，破坏了产生胰岛素的胰岛细胞，导致患者体内胰岛素绝对缺乏，因此患者必须终身依赖胰岛素替代治疗，通常需每天注射胰岛素，导致患者面临生活质量降低、严重心血管风险增加、寿命缩短等诸多不利影响。由于I型糖尿病患者多发病于青少年时期，病痛往往伴随一生，因此摆脱胰岛素的依赖，实现血糖正常是I型糖尿病患者的普遍愿望。

自20世纪70年代以来，科学家和医生一直在尝试利用胰岛细胞移植来治疗I型糖尿病。迄今为止，全球已有两千多位I型糖尿病患者接受了胰岛细胞移植治疗。这些临床研究结果显示，同种异体胰岛细胞移植后可在患者体内持久存活，并在大多数患者没有严重低血糖的情况下实现血糖控制目标。有一些患者还表现出长期疗效，例如一项加拿大研究中心长达20年的随访研究显示，在255名接受胰岛细胞移植的I型糖尿病患者中，约有80%患者在7.4年的中位随访时间中摆脱了胰岛素依赖，约有70%的移植物持续发挥生产胰岛素的功能。

不过，目前胰岛细胞移植面临两大难题：一是免疫抑制剂毒性问题，因为胰岛细胞移植受体对同种异体胰岛细胞通常会产生免疫排斥反应，必须大量注射有毒副作用的免疫抑制剂，限制了胰岛细胞移植疗法的广泛应用；另一方面胰岛细胞供体不足的问题，由于目前用于临床治疗的胰岛细胞大多来自遗体捐献者，以及少数健康捐献者，胰岛细胞供体来源短缺非常严重。

令人振奋的是，科学家找到了解决这两个难题的重大突破口，答案都在《新英格兰医学杂志》上。其中，美国萨那生物技术公司索尼娅·施雷普弗（Sonja Schrepfer）博士和瑞典乌普萨拉大学佩尔-奥拉·卡尔松博士（Per-Ola Carlsson）领衔的研究小组开展了首例基因编辑胰岛细胞的临床试验，在无须免疫抑制剂的情况下，移植物既没有受到患者免疫系统攻击，又在患者体内发挥出正常功能，有效降低了血糖浓度。另一项重磅突破则是中国和美国科学家采取人干细胞来源的胰岛细胞移植，均在临床试验中取得重大进展。

基因编辑“障眼法”

为了解决免疫排斥难题，美国Sana生物技术公司施雷普弗博士领导的研究团队设计了一种低免疫平台胰岛细胞移植方案，即利用CRISPR/Cas12b对志愿者捐献的胰岛细胞进行基因编辑，敲除B2M和CIITA基因以逃避适应性T细胞的攻击，但可能引发固有免疫杀伤作用，因此再通过转导慢病毒载体过度表达CD47来避免这种固有免疫杀伤，研究人员希望这种经过基因编辑的低免疫胰岛细胞在移植之后，不再引发胰岛细胞移植受者的免疫排斥反应。

此前，研究团队已在人源化糖尿病小鼠模型上验证了这一创新疗法的可行性。研究人员将上述基因编辑胰岛细胞注射到人源化糖尿病小鼠体内，这些小鼠事前植入人体免疫细胞完成人源化改造，而且通过化学药物刺激使其患上糖尿病。经检测，在没有施用免疫抑制剂的情况下，这些人源化小鼠的免疫系统没能识别出外源胰岛细胞。更重要的是，移植后小鼠血糖浓度不断降低，并在两周后稳定在较低水平，显示基因编辑胰岛细胞移植后能正常产生胰岛素。这一小鼠试验结果初步证明低免疫基因编辑胰岛细胞移植疗法，可在无免疫抑制剂情况下维持血糖稳定。

随后，研究人员将这种创新疗法在非灵长类动物——食蟹猴身上进行了验证。与小鼠结果类似，基因编辑胰岛细胞移植到免疫功能正常的糖尿病食蟹猴身上之后，能正常分泌胰岛素，食蟹猴免疫系统同样没有识别出来源于恒河猴的胰岛细胞，也没有对其进行杀伤。在移植6个月内，无须任何免疫抑制剂，食蟹猴的血糖都维持在较低水平。

在经过小鼠和食蟹猴的临床前动物试验验证之后，施雷普弗博士与瑞典乌普萨拉大学卡尔松博士团队合作，在乌普萨拉大学医院对一名42岁的长期I型糖尿病男性患者开展了同种异体胰岛细胞移植。该患者已有37年的1型糖尿病史，其糖化血红蛋白水平为10.9％（正常值为4%-5.6%），而内源性胰岛素检测不到，相关指标显示其自身胰岛细胞被自身免疫系统破坏，其他指标也符合临床试验要求。胰岛细胞来自一名60岁的O型血男性捐献的胰脏，其糖化血红蛋白水平略高于正常值。研究人员从胰脏分离出胰岛细胞，并进行如前所述的基因改造，然后将基因编辑胰岛细胞经前臂肌肉注射到患者体内。患者没有接受任何糖皮质激素、抗炎药物或免疫抑制剂。

研究人员检测发现，在移植手术12周内，患者免疫系统并未对基因编辑胰岛细胞产生任何免疫排斥反应，而作为对照的未编辑胰岛细胞或者没有转导CD37基因的细胞，均被免疫细胞攻击而死亡。相比移植前，患者餐后的胰岛素水平能够显著提高，而这些胰岛素均来自外源胰岛细胞，而且在第12周时，患者糖化血红蛋白下降了42%。在12周的观察期内，患者表现良好，共出现了四次不良反应，但是都比较轻微，研究人员认为这些不良反应与胰岛细胞移植手术无关。

该研究成果2025年8月4日在线发表在《新英格兰医学杂志》上。这是首次在不采用免疫抑制剂的情况下进行的同种异体胰岛细胞移植成功案例，显示该疗法具有较好的安全性，且展现出值得期待的疗效，基本达到了概念验证目的。下一步，研究人员计划开展正式的临床试验，以验证该疗法的临床疗效。

干细胞“障眼法”

除了基因编辑胰岛细胞移植取得重大进展之外，更令人期待的疗法是干细胞来源的胰岛细胞移植，有望解决胰岛供体短缺的问题。

据美国Vertex医药公司今年6月发表在《新英格兰医学杂志》上的一项重磅研究显示，该公司2021年启动的一项I型糖尿病胰岛细胞移植疗法临床1/2期试验取得令人振奋的进展。胰岛细胞由人类胚胎干细胞分化而来，且体外实验显示这种胰岛细胞能正常分泌胰岛素。在接受干细胞衍生的胰岛细胞移植以及全剂量免疫抑制剂之后，12名I型糖尿病患者的外源胰岛素依赖得到了不同程度的缓解，其中有10位患者在1年的随访期内完全摆脱了外源胰岛素的依赖，且血糖控制达到预期推荐目标，即糖化血红蛋白含量低于7%，且这一浓度维持时间超过观察期的70%。由于临床1/2期非常理想的数据，目前Vertex医药公司正在开展50名I型糖尿病患者参与第三期临床试验，计划2025年内完成招募和给药。

这是全球首个利用干细胞衍生胰岛细胞移植治疗I型糖尿病产生积极疗效的正式临床试验结果，不过本研究仍然采用了全剂量的免疫抑制剂。为此，Vertex医药公司还开展了一项转基因干细胞衍生胰岛细胞的前期研究。这些胰岛细胞由经过8个基因修饰的人类胚胎干细胞系分化而来，以期避免胰岛细胞受者的免疫系统对胰岛细胞的攻击。体外实验显示，这种转基因胰岛细胞能正常分泌胰岛素，且可有效逃避免疫细胞的攻击。与此同时，这些转基因胰岛细胞还携带了一种诱导性杀伤安全开关，可采用常见抗病毒药物（更昔洛韦）消除不需要的或快速生长的胰岛细胞。目前，研究人员正在对这类经过基因修饰的胰岛细胞进行动物试验，以评估在不依赖免疫抑制剂情况下，这种胰岛细胞移植疗法能否逃避免疫杀伤，又能否达到治疗I型糖尿病的效果。

上述研究均是利用人类胚胎干细胞，不过胚胎干细胞是从人类胚胎分离而来，来源仍然较为有限，且存在伦理争议，而来源于人类体细胞的诱导多能干细胞则能有效规避胚胎干细胞的风险。

据2024年9月在线发表于国际权威期刊《细胞》上的研究论文显示，北京大学邓宏魁教授与天津市第一中心医院沈中阳、王树森研究组等组成的研究团队，全球首次利用诱导多能干细胞衍生胰岛细胞移植实现了I型糖尿病临床功能性治愈的疗效。研究人员首先将一名25岁I型糖尿病女性患者的脂肪细胞诱导成为一类多能干细胞——间充质干细胞，然后采用化学重编程技术使得诱导多能干细胞分化为具有胰岛素分泌功能的胰岛细胞，再通过腹部前直肌鞘输注方式，将患者自体干细胞衍生的胰岛细胞回输到患者体内，同时给予免疫抑制剂。该患者在移植75天后开始减少胰岛素依赖。4个月后，患者血糖达标的时间从开始的 43% 增加到 96%，而且糖化血红蛋白大幅下降。此后，患者呈现稳定的血糖控制状态，血糖达标时间超过98%，糖化血红蛋白约为5%，处于正常范围，这种良好的状态至少维持了1年以上。

上述研究显示，无论是基因编辑胰岛细胞，还是干细胞衍生胰岛细胞，均具有帮助I型糖尿病患者摆脱胰岛素长期依赖的潜力，甚至有治愈I型糖尿病的希望。不过，这些结果毕竟只是个案或者早期临床试验，还需要更多患者参与、更大规模的临床试验加以验证，让我们拭目以待。